原標題：清華大學團隊研制成功超級顯微鏡

日前，清華大學戴瓊海團隊在《細胞》上發表最新工作成果，宣布新一代介觀活體顯微儀器RUSH3D系統的問世。該儀器的研制與產業化填補了對復雜生命現象在哺乳動物介觀尺度活體觀測的空白，極大地提升了我國高端科研儀器的研究和應用水平，更為人類探索生命奧秘打開了新的維度，為揭示神經、腫瘤、免疫新現象和新機理提供了新的“撒手锏”，使得我國生命科學家、醫學家能夠率先使用國產自主高端儀器設備來解決重大基礎研究問題。目前，該儀器已支持國內多所高校院所在免疫學、腦科學等領域開展系列創新性研究。

區別于傳統光學顯微鏡聚焦于單個細胞內的物質交互過程，RUSH3D使得研究人員可以首次以全景方式動態觀測哺乳動物器官尺度亞細胞精度的組織異質性，在活體組織中原位研究大規模多樣化細胞在完整生理與病理過程中的動態交互行為。在兼具厘米級三維視場與亞細胞分辨率的同時，RUSH3D能以20Hz的高速三維成像速度實現長達數十小時的連續低光毒性觀測。相比當前市場上最先進的商業化熒光顯微鏡，其在同樣分辨率下的成像視場面積提升近百倍，三維成像速度提升數十倍，光毒性降低上百倍（有效觀測時長提升百倍）。這一前所未有的時空跨尺度成像能力，為復雜生物過程研究提供了全新視角。

細胞是生命活動的基本單位。人體內每時每刻都在上演著大量不同類型細胞間交互作用所形成的“交響曲”。然而，在這一連接微觀與宏觀之間的介觀尺度上，卻存在巨大的技術空白，使得當前研究難以在哺乳動物的活體環境器官尺度下同時觀測大量細胞在不同生理與病理狀態下的時空異質性，極大限制了腦科學、免疫學、腫瘤學、藥學等學科的發展。

“僅以腦科學為例，大量神經元間的相互連接和作用涌現出如智能、意識等功能，厘清神經環路的結構和活動規律是解析大腦工作原理的必由之路。然而具備單神經元識別能力的傳統顯微鏡往往只具備毫米級視場，僅能覆蓋小鼠單個或幾個腦區實現單個平面的神經信號動態記錄；功能核磁雖然能夠實現三維全腦范圍觀測，但空間分辨率卻遠不足以識別單細胞。”中國工程院院士、清華大學自動化系教授戴瓊海介紹，對于腫瘤學而言，同樣只有兼具大視場與高分辨才能全景式捕捉腫瘤發生發展的完整過程，才能更精準地研究不同藥物反應，發現新的藥物靶點。

瞄準這一國際前沿難題，戴瓊海團隊早在2013年就在國家自然科學基金委重大科研儀器研制項目的支持下，在國際上率先開展介觀活體顯微成像領域研究，并于2018年成功研制了國際首臺億像素介觀熒光顯微儀器RUSH，能夠同時兼具厘米級視場與亞細胞分辨率。

彼時RUSH系統仍然面臨一系列瓶頸，包括如何利用二維傳感器實現高速三維成像、如何避免激光長時間照射所引起的細胞損傷（即光毒性）從而實現長時程高速觀測、如何克服復雜成像環境導致的光學像差與背景干擾、如何提升弱光條件下的成像信噪比、如何高效處理大規模介觀數據等。“每一項技術瓶頸本身都是生物醫學成像領域的國際難題，而如何在同一系統上同時解決這些活體成像壁壘，是一個更為艱巨的挑戰。”戴瓊海介紹。

此后6年間，團隊持續攻關，先后提出掃描光場成像原理、數字自適應光學架構、虛擬掃描算法、共聚焦掃描光場架構、自監督去噪算法等關鍵理論與技術，逐一解決了介觀活體顯微成像中一系列壁壘，相關成果發表于《細胞》《自然》等國際期刊，為新一代介觀活體顯微儀器研發奠定了基礎。

清華大學自動化系副教授吳嘉敏介紹，該團隊利用RUSH3D在腦科學、免疫學、醫學與藥學等多學科展示了令人矚目的成果，如首次在活體小鼠上以單細胞分辨率實現了覆蓋大腦皮層2/3層的高速長時程三維觀測，捕捉了多感官刺激下皮層各腦區的各異性響應模式，能夠連續多天以單神經元精度追蹤大規模神經響應等，“這些初步實驗雖然僅展現了RUSH3D應用的冰山一角，但充分展示了其為神經科學、免疫學、藥學等領域前沿研究所帶來的廣闊應用前景”。（記者鄧暉）