肺組織逐漸纖維化，就像肺部被一層水泥牢牢包裹，讓肺纖維化患者每次呼吸都格外艱難。目前，肺纖維化的臨床治療手段有限，僅能在一定程度上延緩纖維化進(jìn)程及降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，開發(fā)更安全、有效的新型治療策略成為研究熱點(diǎn)。
近日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合海南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科、重慶金鳳實(shí)驗(yàn)室等的科研團(tuán)隊(duì)，研究開發(fā)了一種“外泌體霧化療法”，為肺纖維化提供了新型治療策略。相關(guān)研究論文刊登在《自然》子刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和靶向治療》上。
肺纖維化會(huì)帶來(lái)哪些健康問(wèn)題？外泌體治療的原理是什么？相對(duì)于傳統(tǒng)的療法，其有何優(yōu)點(diǎn)？科技日?qǐng)?bào)記者就此采訪了相關(guān)專家。
肺纖維化被喻為“不死的癌癥”
海南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師黃華萍介紹，正常的肺像一塊富有彈性的海綿，肺泡就像海綿里的小孔，是氣體交換的基本單位。孔與孔之間相連的部分就是肺間質(zhì)，由結(jié)締組織、血管、淋巴管等組成，起到聯(lián)結(jié)、支撐、固定、營(yíng)養(yǎng)和代謝支持的關(guān)鍵作用。正是這種精密的間質(zhì)結(jié)構(gòu)賦予了肺組織良好的順應(yīng)性和彈性回縮力，使肺泡能在呼吸過(guò)程中有效擴(kuò)張與回縮，保障高效的氣體交換。
而肺組織的纖維化過(guò)程可以簡(jiǎn)單理解為受損的肺組織自我異常修復(fù)留下“瘢痕”的過(guò)程。“肺纖維化后，原本柔軟、有彈性的結(jié)構(gòu)被破壞，肺組織變得像絲瓜瓤或蜂窩，導(dǎo)致肺無(wú)法有效擴(kuò)張和回縮，從而使患者出現(xiàn)呼吸困難。”黃華萍說(shuō)。由于慢性、進(jìn)行性發(fā)展且目前難以根治的特性，肺纖維化被喻為“不死的癌癥”。
航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科主任薛曉艷提到，肺纖維化主要分為兩大類。一類是特發(fā)性肺纖維化，其病因不明，預(yù)后較差。另一類是繼發(fā)性肺纖維化，其有明確誘因，往往繼發(fā)于風(fēng)濕免疫性疾病、感染等，比如目前新冠后涌現(xiàn)出的感染相關(guān)性肺纖維化。
肺纖維化早期癥狀隱匿，容易被忽視，可能僅表現(xiàn)為輕微的疲勞或活動(dòng)耐力降低；隨著肺部彈性逐漸下降、換氣功能受到影響，癥狀漸趨明顯并進(jìn)行性加重，大部分患者表現(xiàn)為持續(xù)性干咳、活動(dòng)后呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)靜息狀態(tài)下呼吸困難。少數(shù)患者可能出現(xiàn)咯血、胸痛和喘鳴。肺纖維化還會(huì)導(dǎo)致低氧血癥，長(zhǎng)期低氧和肺部結(jié)構(gòu)改變會(huì)增加心臟負(fù)擔(dān)，可能誘發(fā)或加重肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭等心血管問(wèn)題。
肺纖維化患者通常還伴有營(yíng)養(yǎng)不良、代謝紊亂以及心理疾病。黃華萍強(qiáng)調(diào)，作為一種慢性、逐漸加重的疾病，肺纖維化會(huì)給患者帶來(lái)巨大的心理壓力。數(shù)據(jù)顯示，近40%的患者會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁。尤其在疾病晚期，即使吸氧也常感到難以緩解的憋氣和呼吸困難，這種痛苦會(huì)顯著影響其情緒。
外泌體療法靶向病灶、精準(zhǔn)治療
“目前，吡非尼酮和尼達(dá)尼布這兩類是較為常見(jiàn)的用于治療肺纖維化的藥物。”薛曉艷說(shuō)，但是藥物治療只能維持穩(wěn)定，延緩肺纖維化進(jìn)程，卻無(wú)法逆轉(zhuǎn)纖維化或提高生存率，長(zhǎng)期服用成本昂貴，而且會(huì)產(chǎn)生一些副作用。肺移植是唯一可以根治肺纖維化的手段，但供體短缺和術(shù)后并發(fā)癥大大限制了其應(yīng)用。
因此，近年來(lái)研究人員嘗試?yán)酶杉?xì)胞療法、外泌體療法、基因療法等新興手段對(duì)肺纖維化進(jìn)行治療。近期我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“外泌體霧化療法”就是其中一個(gè)典型案例。
外泌體是一種細(xì)胞外囊泡，屬于干細(xì)胞的分泌物，內(nèi)含上千種蛋白質(zhì)、信使RNA（mRNA）和微小RNA（miRNA），它們?cè)诩?xì)胞間的信息傳遞、免疫應(yīng)答、炎癥調(diào)控等多個(gè)生物過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。論文共同通訊作者、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授常智杰介紹，“外泌體霧化療法”選擇了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體。將該外泌體經(jīng)過(guò)專門醫(yī)療裝置霧化成細(xì)微顆粒讓患者吸入，可使外泌體直接高效抵達(dá)肺部病灶區(qū)域。外泌體表面表達(dá)的CXCR4受體可以識(shí)別并結(jié)合其配體，實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化病灶的靶向富集，從而增強(qiáng)治療的精準(zhǔn)性。
他解釋說(shuō)，傳統(tǒng)的干細(xì)胞療法主要是向人體靜脈注射或皮下注射干細(xì)胞。如果注射操作不當(dāng)，干細(xì)胞可能會(huì)在體內(nèi)聚集成團(tuán)，導(dǎo)致肺栓塞、引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。在臨床應(yīng)用中還面臨干細(xì)胞保存運(yùn)輸困難，操作復(fù)雜等問(wèn)題。此外，干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后的定位也存在不確定性，醫(yī)生往往無(wú)法準(zhǔn)確追蹤其在人體內(nèi)的分布路徑，這就造成了給藥精準(zhǔn)性不足的隱患。
常智杰說(shuō)，此次研究的霧化給藥途徑避免了靜脈注射的全身副作用，同時(shí)解決了器官靶向的問(wèn)題。相較于干細(xì)胞而言，外泌體在靜息狀態(tài)下比較穩(wěn)定，致瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，不會(huì)引發(fā)過(guò)激免疫反應(yīng)。且霧化對(duì)于大多數(shù)患者而言，操作簡(jiǎn)便，在家中就可進(jìn)行。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)霧化吸入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體后，霧化產(chǎn)生的1—5微米顆粒可直達(dá)肺泡，局部藥物濃度比靜脈注射高3—5倍。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用該療法顯著改善了小鼠的肺纖維化進(jìn)程。與對(duì)照組相比，治療組小鼠的生存率由20%提升至80%。
距離臨床應(yīng)用路還很長(zhǎng)
在臨床層面，團(tuán)隊(duì)開展的臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，共納入24名肺纖維化患者。結(jié)果顯示，霧化吸入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體治療安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。與僅接受常規(guī)藥物治療的對(duì)照組相比，接受聯(lián)合治療（藥物治療和外泌體霧化治療）的患者在肺功能和呼吸健康狀態(tài)方面均顯著改善。針對(duì)該試驗(yàn)，薛曉艷表示，尤其值得關(guān)注的是其中2例肺炎引起的肺纖維化患者在治療后影像學(xué)檢查顯示病灶顯著好轉(zhuǎn)。纖維化進(jìn)程逆轉(zhuǎn)，在傳統(tǒng)治療中幾乎不可能發(fā)生。
雖然外泌體霧化療法可能具有潛在的肺纖維化逆轉(zhuǎn)能力，但從實(shí)驗(yàn)室到臨床還有很長(zhǎng)的一段路要走。
常智杰指出，傳統(tǒng)藥物治療和外泌體治療并不矛盾，通常情況下可以聯(lián)合治療。但是他強(qiáng)調(diào)，經(jīng)過(guò)干細(xì)胞治療的肺纖維化患者再進(jìn)行外泌體霧化治療時(shí)要格外小心，因?yàn)楦杉?xì)胞治療后會(huì)留存免疫記憶，后續(xù)再進(jìn)行外泌體霧化治療，可能會(huì)引發(fā)一定的免疫反應(yīng)，因此需在專業(yè)指導(dǎo)下進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)。
論文的共同第一作者、常智杰課題組博士生李萌表示，目前外泌體霧化治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，要想全面驗(yàn)證臨床的有效性，還需要開展更大樣本的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
此外，常智杰說(shuō)，要真正把外泌體作為商品藥進(jìn)行批準(zhǔn)，面臨一定的困難。外泌體里包含了許多蛋白質(zhì)、核酸，還有一些代謝物，成分復(fù)雜，如果用傳統(tǒng)藥物監(jiān)管體系來(lái)評(píng)價(jià)，落地應(yīng)用會(huì)面臨很大困難。
對(duì)此，薛曉艷表示，外泌體就如同中藥一樣，中藥的成分并不單一，但是效果也很好。未來(lái)構(gòu)建更開放的評(píng)價(jià)體系，將有助于外泌體療法的推廣應(yīng)用，但無(wú)論如何，更好的臨床效果才是外泌體療法能夠獲得進(jìn)一步普及的硬道理。
